חשיבותה של "מיקרו-סביבה סרטנית" בביולוגיה של תאי הסרטן מציתה את דמיונם של החוקרים, וההבנות הנרכשות בנוגע למנגנונים המסתוריים של תרומתה להתקדמות המחלה מאפשרות את פיתוחן של תרופות ייחודיות. כיצד הסרטן מערים על סביבתו, ומנצל אותה לצרכיו? האם ניתן למנוע זאת? והאם בעתיד יוכלו רופאים למנוע התפשטות גרורות סרטניות? פרק ראשון בסדרה.
מהי הסביבה הסרטנית?
מהו הדבר הראשון העולה בדעתכם, כאשר אתם שומעים את המילה סרטן?
לאחר רתיעה קלה, ואולי תחושת פחד או חוויה אישית קשה, כשמדברים על הבסיס הביולוגי של סרטן, מרבית האנשים חושבים על סרטן כקבוצת התאים המתחלקת ללא אבחנה, ומתחרה באגרסיביות עם תאי הגוף על מקום ומשאבים.
בסוף המאה ה-19, עשרות שנים לאחר פרסום תיאוריית האבולוציה של דארווין, שמדגישה את חלקה של ה”תחרותיות” בהצלחתם של מינים (“החזק שורד”), הביא אל הבמה פיוטר קרופוטקין, תאורטיקן ואנרכו-קומוניסט רוסי, גישה אחרת, פורצת-דרך. בהתבסס על מסעותיו בשוויץ ובסיביר, טען קרופוטקין כי נוסף על האלמנט התחרותי, שיתוף פעולה וסימביוזה הם בעלי כוח עצום בהישרדותם של המינים (“הסולידריות היא אוניברסלית”).
בדומה לדיון היסודי על טבעה של האבולוציה, כיום מתחדדת ההבנה שהבנת המנגנונים של סרטן, כמו גם הטיפול בו, דורשים גישה הוליסטית. סרטן אינו רק יצור אינדיבידואלי בעל יכולות התרבות חסרות תקדים, אלא מערכת ביולוגית מורכבת (Complex ecosystem), שמשלבת אינטראקציות יוצאות דופן בין סוגי תאים מגוונים ואף מיקרו-אורגניזמים. כל אלו למעשה מהווים חלק מהמיקרו-סביבה הסרטנית. החוקרים מבינים כיום שהסרטן מגייס את סביבתו הקרובה, ואף את הסביבה המרוחקת (!) לצורך הישרדותו. כך למשל תאי הגידול משחררים מעין בועיות (“extra-cellular vesicles” ) הכוללות חלבונים שונים וסיגנלים שישפיעו על סביבתם.
הסביבה הסרטנית כוללת בתוכה כלי דם, כלי לימפה, תאי “משתית” (למשל, “פיברובלסטים”) שתפקידם בניית התווך התומך (מטריקס) ורקמת החיבור העוטפת את התאים, שלל מרכיבי המערכת החיסונית שתפקידה להיאבק בגורמים זרים וכן בתאים “סוררים” כמו תאי הסרטן, ועוד. את כל אלו, יודעים תאי הסרטן לרתום לטובת צרכיהם.
כיצד הידע שנרכש בתחום מיקרו-סביבה תורם לטיפול בחולי סרטן?
תאי הסרטן ידועים ביכולתם להפריש חלבונים שמעודדים גדילה והתרבות של כלי דם, הידוע שבהם הוא VEGF. ב-2004 אושרה ע”י ה-FDA (מנהל המזון והתרופות האמריקאי) התרופה “Avastin” כפריצת דרך משמעותית בתחום המיקרו-סביבה. Avastin היא למעשה נוגדן לחלבון VEGF, וכך היא מעכבת גדילה מופרזת של כלי דם בסביבת הגידול. התרופה הביאה לתוצאות טובות במגוון סוגי סרטן, ונמצאת בשימוש גם היום.
דוגמא נוספת, היא יכולתם של תאי הסרטן להגביר את ייצור החלבונים שתפקידם עיכוב התגובה החיסונית. כך, הם מתגברים על האיום הנשקף מתאים חיסוניים (בהם תאי T), שמטרתם לחסל תאים בלתי-תקינים. מתוך הבנה זו, נולדו התרופות “Checkpoint inhibitors”, שנועדו לעכב את אותם החלבונים המדכאים את מערכת החיסון. ייתכן שתחום זה מוכר לכם בשם “אימונותרפיה”, והגילויים שסללו את הדרך לפיתוח התרופות הללו אף זיכו את החוקרים ג’יימס אליסון וטסוקו הנוג’ו בפרס נובל ברפואה בשנת 2019.
האם ניתן למנוע גרורות?
לאחר שסקרנו ממעוף הציפור את הביולוגיה של תאי הסרטן, ואת ההיסטוריה של מספר טיפולים מפורסמים, נוכל לפנות לשאלה נוספת, מרתקת לא פחות, הנוגעת בחלום הרטוב של כל אונקולוג או חוקר: האם ניתן למנוע התפשטות גרורתית טרם התרחשותה? הסיבה שתחום זה נמצא במוקד המחקר כיום היא שהסיבה השכיחה לתמותה מסרטן היא התפשטות גרורתית. כלומר, התפשטות של תאי הסרטן לאיברים המרוחקים ממקורם הראשוני: לריאות, למוח, לכבד ועוד.
במבט ראשון, שאלה זו עשויה להישמע תמוהה. מניעת גרורות? הרי אנחנו לא מדברים על מחלה זיהומית מדבקת (שניתן למנוע ע”י בידוד חולים), או מחלה סביבתית מובהקת כמו COPD, שניתן למנוע באחוזים גבוהים ע”י הימנעות מעישון.
עם זאת, חוקרים ברחבי העולם הציבו כמטרה להתמודד עם “הנישה הטרום-גרורתית”. כלומר, למנוע מהסרטן להכין את השטח באיזורים מרוחקים מהגידול הראשוני. מנעד הפתרונות כולל עיכוב חלבונים ואף פפטידים (שרשראות חומצות-אמינו קצרות. מעין “חלקי חלבון” זעירים) המהווים מעין “ננו-רשתות” ומונעים את השפעתם של תאי הסרטן על תאי המשתית (פיברובלסטים) ואת הגעתם של תאי מערכת חיסון “סובלניים”, שמאפשרים את גדילתו של הסרטן. כמו כן ניתן למנות אימונותרפיות חדשות, שינוי הרכב החיידקים סביב הגידול, ואף חיסונים הכוללים תאים חיסוניים של המטופל, לאחר “שיפוץ” במעבדה.
על הטיפולים החדשים הללו, נרחיב בפרק הבא. עד אז, אם לשפוט על פי קצב הפרסומים בנושא, אנו עשויים להיות עדים להתפתחויות מרגשות נוספות.
מקורות:
de Visser KE, Joyce JA. The evolving tumor microenvironment: From cancer initiation to metastatic outgrowth. Cancer Cell. 2023 Mar 13;41(3):374-403.
Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. cell. 2000 Jan 7;100(1):57-70.
Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.
Hanahan D. Hallmarks of cancer: new dimensions. Cancer discovery. 2022 Jan 1;12(1):31-46.
Garcia J, Hurwitz HI, Sandler AB, Miles D, Coleman RL, Deurloo R, Chinot OL. Bevacizumab (Avastin®) in cancer treatment: A review of 15 years of clinical experience and future outlook. Cancer treatment reviews. 2020 Jun 1;86:102017.
Degany O. Reflections Underwater: A Multidisciplinary Exploration of Coral Reef Wonders. Pelagic Publishing Ltd; 2023 Feb 8.
Adler O, Zait Y, Cohen N, Blazquez R, Doron H, Monteran L, Scharff Y, Shami T, Mundhe D, Glehr G, Kanner AA. Reciprocal interactions between innate immune cells and astrocytes facilitate neuroinflammation and brain metastasis via lipocalin-2. Nature Cancer. 2023 Mar;4(3):401-18.
Monteran L, Ershaid N, Doron H, Zait Y, Scharff YE, Ben-Yosef S, Avivi C, Barshack I, Sonnenblick A, Erez N. Chemotherapy-induced complement signaling modulates immunosuppression and metastatic relapse in breast cancer. Nature Communications. 2022 Oct 2;13(1):5797.
Zhou Y, Ke P, Bao X, Wu H, Xia Y, Zhang Z, Zhong H, Dai Q, Wu L, Wang T, Lin M. Peptide nano-blanket impedes fibroblasts activation and subsequent formation of pre-metastatic niche. Nature Communications. 2022 May 25;13(1):2906.
Bejarano L, Jordāo MJ, Joyce JA. Therapeutic targeting of the tumor microenvironment. Cancer discovery. 2021 Apr 1;11(4):933-59.