עובר בדם: על תרופות אנטי אפילפטיות והשפעותיהן על עוברים

אפילפסיה היא מחלה נוירולוגית נפוצה המתאפיינת בפרכוסים חוזרים. כ-30% מהחולים הם נשים בגיל הפוריות, אשר לרוב זקוקות להמשך טיפול תרופתי במהלך ההיריון על מנת למנוע התקפים העלולים לסכן אותן ואת העובר. עם זאת, קיים חשש כי תרופות אלו עלולות לפגוע בהתפתחות התקינה של העובר. בעוד שהסיכון הטרטוגני (היכולת לגרום למומים מולדים) של מספר תרופות כמו דפלפט, פנוברביטל וטגרטול ידוע ומוכח, הנתונים לגבי השפעת טיפול נוגדי פרכוס בהיריון על ההתפתחות הנוירוקוגניטיבית של הילד ועל הסיכון להפרעות קשב וריכוז ואוטיזם מוגבלים יותר, במיוחד עבור תרופות חדשות יחסית כמו לָמיקטָל וטופמקס.

טומפקס ודפלפט – הידוע ומה שטרם התגלה

מחקרים מצביעים על כך שחשיפה לדפלפט במהלך ההיריון, גם במינונים נמוכים, מעלה משמעותית את הסיכון למגוון רחב יותר של עיוותים מולדים כמו מומי לב ושדרה שסועה (spina bifida). בנוסף, דפלפט נקשר עם ירידה בתפקוד האינטלקטואלי והקוגניטיבי של הילדים, ואף לסיכון כפול עד מעל פי 2 לפתח אוטיזם והפרעות קשב וריכוז. בעקבות נתונים מדאיגים אלו השימוש בדפלפט בנשים בגיל הפוריות מוגבל רק למקרים חריגים וחמורים במיוחד. 

טופמקס ידועה כתרופה הגורמת לעלייה מסוימת בסיכון לחך שסוע (cleft lip) בתינוקות החשופים לתרופה במחצית הראשונה של ההיריון. לעומת זאת המידע לגבי השפעת טופמקס על ההתפתחות הנוירולוגית של העובר עדיין מועט. מחקר נורדי גדול שפורסם ביולי 2022 הצביע אמנם על עלייה פי 2.8 בסיכון לאוטיזם בקרב תינוקות שנחשפו לטופמקס  במהלך ההיריון, אולם אלו היו נתונים ראשוניים והיקף החשיפה המדויק לתרופה, בפרט בשליש השני והשלישי של ההיריון, לא היה ברור. 

מה מסתתר מאחורי העלייה בסיכון?

על מנת לחקור לעומק את הקשר בין טיפול בטופמקס, דפלפט ולָמיקטָל  (תרופה בטוחה יחסית מקבוצת התרופות האנטי-אפילפטיות) במהלך ההיריון לבין הסיכון לאוטיזם, נערך מחקר חדש ורחב היקף בארצות הברית הכולל נתונים של למעלה מ-4 מיליון לידות, ומעקב של 8 שנים אחר הילדים שנולדו לנשים שנטלו את התרופות הנ”ל במחצית השניה של ההיריון. 

החוקרים גילו כי בקרב אמהות עם אפילפסיה, בהשוואה לאמהות שלא טופלו כלל בתרופות אנטי-אפילפטיות, הסיכון לאוטיזם עלה פי 2.7 בילדים שנחשפו לדפלפט, בהתאם לממצאים ממחקרים קודמים. לעומת זאת, לא נמצא הבדל משמעותי ברמת הסיכון לאוטיזם בקרב ילדים שנחשפו בתקופת ההיריון ללָמיקטָל או לטופמקס. יתרה מזאת, עבור טופמקס , לא נצפתה עלייה בסיכון לאוטיזם גם בניתוח נפרד של תינוקות שנחשפו למינון גבוה או נמוך של התרופה, או שנחשפו רק במחצית הראשונה של ההיריון. כאשר נלקחו בחשבון משתנים מתערבים חשובים כמו רקע של מחלות בתחום בריאות הנפש והפרעות נוירולוגיות אחרות אצל האם, אחוז האוטיזם שנצפה בילדים לאמהות שנטלו למיקטל או טופמקס ללא רקע מסוג זה נמצא נמוך עוד יותר.

החוקרים משערים במחקר זה כי חלק מהעלייה בסיכון לאוטיזם בקרב ילדים לאמהות המטופלות בתרופות נוגדות פרכוסים אינו נובע מהתרופות עצמן אלא ממנגנונים גנטיים משותפים בין אפילפסיה לבין נטייה להתפתחות אוטיזם, או מההשפעות של המחלה והפרכוסים במהלך ההיריון על התפתחות הילד. עם זאת נראה שקיים מנגנון שונה דרכו דפלפט באופן ספציפי פוגעת בהתפתחות התקינה של רקמת המוח בעובר, ככל הנראה דרך רעילות ישירה במהלך תקופת התפתחות הסינפסות במוח העובר החל מהמחצית השנייה של ההיריון. הנזק למבנה ולתפקוד המוח מהווה ככל הנראה בסיס לפגיעה הקוגניטיבית וההתנהגותית המשמעותית שנצפתה בילדים שנחשפו לתרופה, גם שנים רבות לאחר הלידה.

מחקר נוסף מאפריל 2024 בחן מודל בעל עקרונות דומים והצליח לזהות נכונה כאב ב-82% דיוק, ולסווג את חומרתו נכונה ב-52% דיוק. אומנם רמות הדיוק רחוקות מלהיות מושלמות, אך בעזרת שכלול המודל ניתן יהיה להעריך במדויק ובאופן אובייקטיבי את חומרת הכאב בעתיד, וכך למנוע שימוש באופיואידים במקרים בהם אין צורך בכך. 

שימוש בתרופות אנטי-אפילפטיות באחריות ובזהירות

למרות ההתרגשות הראשונית סביב התוצאות המעודדות והמרגיעות לטופמקס, חשוב לזכור כי המידע הזמין עדיין מוגבל וכי נדרשים מחקרים נוספים כדי לבסס את בטיחות התרופה לעובר בהיריון. כמו כן, יש לזכור כי טופמקס נקשרה לסיכונים אחרים לעובר כמו משקל לידה נמוך וחך שסוע. גם ללָמיקטָל, שנחשבת לתרופה הבטוחה ביותר בהיריון, עלולות להיות השפעות קלות על המשקל והגדילה של התינוק. 

ההחלטה על תחילת טיפול אנטי-אפילפטי או המשך טיפול כזה במהלך ההריון חייבת להילקח לאחר שיח משמעותי ומשותף בין המטופלת והרופא המטפל.

יש לשקול בזהירות את היתרונות והחסרונות של כל תרופה, ולקחת בחשבון את הסיכונים הידועים והבלתי ידועים לעובר. זאת, תוך הבנה כי פרכוסים לא מבוקרים ולא מטופלים במהלך ההריון מהווים סכנה ממשית ומוכחת לבריאות האם והעובר, ועל כן יש למצוא את הטיפול המתאים ביותר עבור המטופלת.

לסיכום, בעוד נושא זה מצריך עוד התייחסות ומחקר, חשוב כי רופאים, יועצים גנטיים ונשים עם אפילפסיה המתכננות היריון יכירו את הסיכונים השונים והמגוונים של התרופות הקיימות, על מנת שיוכלו לקבל החלטה מושכלת ולבחור בטיפול המאוזן, המיטבי והבטוח ביותר עבורן ועבור ילדיהן העתידיים.