לאחר שלמדנו את העקרונות הבסיסיים של "מיקרו-סביבה" סרטנית, נדון באתגרים המחקריים ובשינויים המחשבתיים אליהם נדרשו החוקרים, במאמץ להבין את העולם המסתורי של הסביבה הסרטנית. לסיום, נציג מספר דוגמאות לטיפולים חדשניים המציתים את הדמיון. הצטרפו אלינו לפרק שני בסדרה מאת החוקר אור דגני.
בפרק הקודם תיארנו בקווים כלליים מהי מיקרו-סביבה סרטנית, על שלל מרכיביה, בהם כלי דם, תאים חיסוניים, כלי לימפה, ותאי משתית שתפקידם בניית התווך התומך ברקמות . כיום ברור כי גידולים מסוגלים לגייס את כלל המרכיבים הללו לטובתם: להגביר יצירת כלי דם, לגייס תאים חיסוניים “סובלניים”, ולהשפיע על תאי המשתית כך שיאפשרו את התיישבותם באתר הראשוני ובאתרים הגרורתיים.
בתחילת הדרך, הניחו חוקרים כי תאי הסביבה, היציבים יותר מבחינה גנטית מתאי הסרטן הסוררים, יהוו מטרה נוחה יותר לטיפול, ואולי אף ישמשו כמטרת טיפול אוניברסלית, שתתאים לכלל סוגי הגידולים. ובכן- הם התבדו. את האופטימיות המופרזת החליפה יראת כבוד אל מול מורכבות התהליכים, הגיוון, והשוני בין סוגי גידולים במטופלים שונים ובאיברים שונים, מהולה בתקווה לתרגם את הגילויים החדשים לטיפולים יעילים. על אף העובדה כי הטיפולים (שהוצגו בחלק הראשון) שינו את עולם הרפואה, הגידולים הראו יכולת מרשימה לפתח עמידות לטיפולים, גם לאחר תגובה ראשונית. העמידות מקורה בשינויים בגידול, כמו גם במיקרו-סביבה: כך למשל, חיידקים בסביבת הגידול יכולים להשפיע על התגובה לכימותרפיה, לאימונותרפיה, ולטיפולים הורמונליים.
כלל השיקולים הללו מחייבים את האימוץ של אסטרטגיות טיפוליות חדשות, וכן של קומבינציות טיפוליות שיתקפו את הגידול במספר מנגנונים. לכן, רבים מהניסויים הקליניים כיום בוחנים קומבינציות של טיפולים קיימים. כעת, נציג מספר דוגמאות לטיפולים יוצאי דופן בתחום מיקרו-סביבה סרטנית. בנוסף, אנחנו מזמינים אתכם להציץ בפרקים קודמים של הבלוג שעסקו בטיפולים מרתקים בסביבה הסרטנית: מיקרוביום, חיסוני RNA.
מע' חיסון
לאורך השנים, מינוף התגובה החיסונית של המטופל תפס מקום מרכזי בטיפול בסרטן. טיפולים יוצאי דופן, כמו “Checkpoint Inhibitors” (עליהם סיפרנו בפרק הקודם) התגלו ושינו את עולם הטיפול בסוגי סרטן מסויימים. במרכז הבמה, עמדו תאי ה-T, “תאי הרג”, שנודעו ביכולתם לזהות ולהשמיד תאים סוררים, ובכך להשפיע על התגובה לגידול. טיפולים כמו “Checkpoint inhibitors” הראו יכולת לשפעל את תאי ה-T ולשפר את פעילותם כנגד תאי הגידול.
לאחרונה, גוברת ההבנה לגבי חשיבותם של תאי B בתגובה החיסונית לסרטן. תאי ה-B הם תאים ייחודיים שתפקידם לשחרר לזרם הדם נוגדנים מגוונים וספציפיים בצורה בלתי נתפסת: רפרטואר הנוגדנים שגוף האדם יכול לייצר מוערך בכ-1018, קווינטיליון (!) סוגי נוגדנים ייחודיים, המותאמים לפולשים שונים.
לאחרונה, חוקרים ישראלים שפכו אור על הדרך בה נוגדנים תוקפים את תאי סרטן השחלה. בין השאר, עשו החוקרים שימוש בטכנולגיית בינה מלאכותית פורצת דרך, “AlphaFold“, המאפשרת זיהוי מדויק של המבנה התלת-מימדי של אתר הקשירה של הנוגדן. הגילויים הללו, הם מקווים, עשויים לאפשר פיתוח של תרופות ייחודיות שיתבססו על נוגדנים מצומדים לתרופות רעילות, או לחילופין, לשותפים הטבעיים – T-cells. נוגדנים אלה עשויים לאפשר מתקפה ייעודית ומדויקת על התאי הסרטניים.
תאי המשתית
תאי המשתית בסביבה הסרטנית מהווים מטרה חשובה בטיפול בסרטן. תאי המשתית המפורסמים ביותר הם פיברובלסטים, שבסביבה הסרטנית מגוייסים על ידי תאי הסרטן ומשנים את זהותם ל”פיברובלסטים סרטניים” (CAFs – Cancer-associated fibroblasts). ה”פיברובלסטים הסרטניים” תומכים בגדילת התאים הסרטניים במגוון מנגנונים, וכן תומכים בפלישתם, ביצירת הגרורות, ובעמידות לתרופות.
מחקרים מפתיעים בעכברים הראו שטיפול באנלוג של ויטמין D יכול להחזיר תאי משתית סרטניים למצבם הבריא, ובכך להאריך חיי עכברים עם סרטן לבלב, הידוע כסרטן אלים וקשה לטיפול. כעת, טיפול זה נבחן בניסויים קליניים בבני אדם. שווה לעקוב.
כיוון מעניין נוסף נוגע לטיפולים המונעים יצירת רקמה צלקתית בסביבת הגידול, התומכת בתאי הסרטן. חוקרים שמו לב כי מטופלים בתרופה כנגד לחץ הדם, “Losartan” (ידועה בשם “אוקסר”), הם בעלי תגובה טובה יותר לטיפול. בהמשך התגלה כי שילוב התרופה מאפשר את הגעת הכימותרפיה לתאי הגידול בצורה טובה יותר, וכן מונע היווצרות רקמה צלקתית ומשפר את התגובה חיסונית. לאחרונה, מחקר המשלב תרופה זו בטיפול בחולים בסרטן הלבלב הראה תוצאות ראשוניות מעודדות.
לסיכום, הפתרונות המוצעים לטיפול בסביבה הסרטנית רבים ומגוונים, ומציעים אין-ספור מנגנונים בהם ניתן לתקוף גידולים סרטניים. העתיד צופה הבנה מדויקת יותר של המנגנונים, ושימוש בטכנולוגיות חדישות ובקומבינציות שיאפשרו טיפולים מדוייקים ויעילים. בנוסף, השימוש הגובר בטכנולוגיות בינה מלאכותית והיכולת לנתח את המידע הרב המצטבר, יתרמו לאינטגרציה ולהתאמה של הטיפולים למטופלים השונים.
עולם הסביבה-הסרטנית עוד עשוי להניב הפתעות רבות, שיאריכו וישפרו את חייהם של בני אדם רבים.
מקורות:
de Visser KE, Joyce JA. The evolving tumor microenvironment: From cancer initiation to metastatic outgrowth. Cancer Cell. 2023 Mar 13;41(3):374-403.
Bejarano L, Jordāo MJ, Joyce JA. Therapeutic targeting of the tumor microenvironment. Cancer discovery. 2021 Apr 1;11(4):933-59.
Helmink BA, Khan MW, Hermann A, Gopalakrishnan V, Wargo JA. The microbiome, cancer, and cancer therapy. Nature medicine. 2019 Mar;25(3):377-88.
Pernigoni N, Zagato E, Calcinotto A, Troiani M, Mestre RP, Calì B, Attanasio G, Troisi J, Minini M, Mosole S, Revandkar A. Commensal bacteria promote endocrine resistance in prostate cancer through androgen biosynthesis. Science. 2021 Oct 8;374(6564):216-24.
Kroemer G, Galassi C, Zitvogel L, Galluzzi L. Immunogenic cell stress and death. Nature immunology. 2022 Apr;23(4):487-500.
Monteran L, Ershaid N, Doron H, Zait Y, Scharff YE, Ben-Yosef S, Avivi C, Barshack I, Sonnenblick A, Erez N. Chemotherapy-induced complement signaling modulates immunosuppression and metastatic relapse in breast cancer. Nature Communications. 2022 Oct 2;13(1):5797.
Mazor RD, Nathan N, Gilboa A, Stoler-Barak L, Moss L, Solomonov I, Hanuna A, Divinsky Y, Shmueli MD, Hezroni H, Zaretsky I. Tumor-reactive antibodies evolve from non-binding and autoreactive precursors. Cell. 2022 Mar 31;185(7):1208-22.
Sherman MH, Ruth TY, Engle DD, Ding N, Atkins AR, Tiriac H, Collisson EA, Connor F, Van Dyke T, Kozlov S, Martin P. Vitamin D receptor-mediated stromal reprogramming suppresses pancreatitis and enhances pancreatic cancer therapy. Cell. 2014 Sep 25;159(1):80-93.
- Murphy, J.E., Wo, J.Y., Ryan, D.P., Clark, J.W., Jiang, W., Yeap, B.Y., Drapek, L.C., Ly, L., Baglini, C.V., Blaszkowsky, L.S. and Ferrone, C.R., 2019. Total neoadjuvant therapy with FOLFIRINOX in combination with losartan followed by chemoradiotherapy for locally advanced pancreatic cancer: a phase 2 clinical trial. JAMA oncology, 5(7), pp.1020-1027.