אנגיואדמה תורשתית (HAE) היא מחלה גנטית נדירה המתבטאת בהתקפים חוזרים של בצקות ברקמות שונות, ועלולה להביא למצבים מסכני חיים. כעת תרופה חדשה שמשלבת עריכה גנטית על ידי מערכת קריספר מככבת במחקרים חדשים עם תוצאות מבטיחות לחולים. על התרופה החדשה ועל הקונספט של ריפוי גנטי שהולך ותופס תאוצה בכתבה הבאה מאת האנליסט הרפואי מאיר פונס.
אנגיואדמה תורשתית (HAE) היא מחלה גנטית נדירה המתבטאת בהתקפים חוזרים של בצקות תת-עוריות ותת-ריריות ברקמות שונות כולל בגפיים, פנים, לוע, אברי המין והבטן. ההתקפים יכולים להיות כואבים ביותר ואף מסכני חיים. הופעת התסמינים הראשונית מתרחשת בד״כ בילדות וההתקפים מופיעים לאורך חיי המטופל בתדירות משתנה (בין מספר שעות למספר ימים). הבצקת נובעת כתוצאה מויסות חסר של מערכת contact activation system (CAS) המורכבת מ-3 חלבונים ובעלת תפקיד בתהליכי קרישה ויצירת דלקת. ב-HAE, ייצור בלתי מבוקר של הפפטיד ברדיקינין ע”י מערכת CAS גורם לעלייה בחדירות כלי הדם, שבתורם מביאים ליציאת נוזלים מכלי הדם אל התווך החוץ-תאי ומכאן הבצקות המפושטות.
טיפול ממוקד באנזים הבעייתי
ייצור הברדיקינין מתווך באופן ישיר על ידי Plasma Kallikrein, אחד משלושת החלבונים של מערכת CAS. באופן תקין, פעילות Plasma Kallikrein מבוקרת על ידי החלבון C1 Esterase שאחראי לפרק אותו ולחדול את פעילותו. אצל החולים ב-HAE יש חסר או פגיעה בתפקודו התקין של חלבון זה (על כן נקראת המחלה גם C1 esterase deficiency), כך שפעילות ה-Plasma Kallikrein יוצאת מכלל שליטה; אם כן, אין זה מפתיע ש-Plasma Kallikrein הפך ליעד טיפולי מרכזי במחלה.
בשנים האחרונות תרופות שמעכבות את פעילות Plasma Kallikrein אושרו לטיפול מונע לטווח ארוך ומציעות הקלה משמעותית לחולים. אל המירוץ לטיפול ב-HAE הצטרפו לאחרונה שחקנים נוספים שמתמקדים בהפחתת ייצור ה-Plasma Kallikrein בגוף על-ידי טיפולים גנטיים מסוג השתקת RNA שמפריעים לתהליך התרגום (translation) של הפרקורסור של החלבון. ללא הפרקורסור – Plasma Kallikrein לא יכול להיות מיוצר ברמות גבוהות.
הטיפול החדשני למטופלים עם HAE
ריפוי גנטי היא שיטת טיפול רפואית שמטרתה לייצר אפקט טיפולי באמצעות מניפולציה על ביטוי גנים או באמצעות שינוי התכונות הביולוגיות של תאים חיים. למעלה מ-2,900 ניסויים קליניים שהתרחשו עד 2018 הובילו למספר אישורים רגולטוריים לטיפול בריפוי גנטי כולל התרופות Strimvelis לטיפול בחסר חיסוני, Gendicine לטיפול בסרטן ריאה ו-Zolgensma לטיפול במחלת חולשת שרירים בשם SMA. טיפולים אלה משתמשים לעתים קרובות בנגיפים לא מזיקים כוקטורים נושאים להחדרת הגנים המתוקנים.
לאחרונה פורסם מאמר המתאר מחקר קליני קטן בשלב 1-2 העוסק בריפוי גנטי ב-HAE על ידי הטיפול החדשני NTLA-2002 לעריכת גנים in vivo על ידי מערכת CRISPR-Cas9 (לעוד מידע על מערכת קריספר, היכנסו לכתבה שלנו על טיפולים גנטיים). התרופה החדשה נועדה לספק טיפול חד פעמי וסיסטמי על ידי הפחתה קבועה של רמות ה- Plasma kallikrein באמצעות עריכה ישירה של הגן האחראי על ייצורו – KLKB1. קומפלקס עריכת גנים זה מובלע בתוך ננו-חלקיקים שומניים כדי להבטיח העברה יעילה לתאי ההפטוציטים בכבד בהם נמצא הגן KLKB1.
במחקר השתתפו 7 מטופלים בסה”כ שקיבלו את התרופה במינונים שונים. לאחר נטילת התרופה ריכוזי ה-Plasma Kallikrein ירדו בממוצע בכ-67%-95% ותדירות התקפי HAE פחתו ב-97%-91% בממוצע בתקופה של 16 שבועות מעקב.
הכל עובר בגנים
הפוטנציאל של עריכת גנים בניהול HAE מדגיש מהפכה רחבה יותר בתחום הטיפול המותאם אישית ואת השימוש ב-CRISPR-Cas9 ככלי טיפולי. בעוד שהבטיחות והיעילות לטווח ארוך של טיפולים כאלה מחייבים מחקר נוסף, התוצאות הראשוניות מטיפול NTLA-2002 מעודדות ומייצגות קפיצת מדרגה לעבר עתיד שבו מחלות רבות יכולות להיות מנוהלות בצורה יעילה ומדויקת יותר. ככל שהמחקר מתקדם, צפוי כי טיפולים לעריכת גנים כמו NTLA-2002 ישחקו תפקיד מכריע בשינוי הנוף הטיפולי עבור אנגיואדמה תורשתית ומחלות גנטיות אחרות.